Генная терапия восстанавливает светоощущение у слепых мышей

По сообщениям ученых, генная терапия, приводящая к экспрессии Opto-mGluR6 - химерного ретинального, связанного с G-белком рецептора, - восстанавливает светоощущение у слепых трансгенных мышей.

«Согласно теоретическому сценарию, пациенты, страдающие слепотой вследствие развитой фоторецепторной дегенерации, смогли бы восстановить зрение с помощью генной терапии Opto-mGluR6», - сообщила агентству Рейтер Хэлф доктор Соня Клейнлогел (Sonja Kleinlogel) из Бернского Университета (Швейцария). «Будучи пролеченными, такие пациенты смогли бы видеть при дневном освещении; они также смогли бы читать и водить машину, однако восстановлению подлежит только зрение в серых тонах».

Opto-mGluR6 содержит светочувствительный домен ретинального фотопигмента меланопсина и ON-биполярный, специфичный для определенных клеток, метаботропный глутаматный рецептор mGluR6, который усиливает световой сигнал и обеспечивает быстроту ретинального ответа на дневной свет.

Группа доктора Клейнлогел использовала искусственно созданный аденоассоциированный вирус для введения Opto-mGluR6 в ON-биполярные клетки слепых мышей rd1. Ученые обнаружили сильный ответ, вызванный голубым светом, у Opto-mGluR6 мышей, но не обнаружили никакого ответа среди нонтрансгенных сородичей (т.е. среди братьев/сестер из того же приплода, к которому принадлежат Opto-mGluR6 мыши - прим. переводчика).

По данным онлайн сообщения от 7 мая в «PLoS Biology», интенсивность освещения, необходимая для того, чтобы вызвать ответ, была сравнима с естественным уровнем освещенности для колбочкового зрения.

Во время дополнительных исследований кинетика Opto-mGluR6-опосредованной активации и дезактивации биполярных клеток оказалась очень похожей на кинетику у естественной mGluR6, что является необходимым условием для восстановления нормального зрения.

Более того, rd1 Opto-mGluR6 мыши демонстрировали четкое зрительное траекторное поведение.

«Идеальная терапия для пациентов, страдающих фоторецепторной дегенерацией, должна не только восстановить светочувствительность сетчатки, но и:
1) должна работать при типичной интенсивности света окружающей среды;
2) должна быть физиологически совместима с уцелевшей внутренней частью сетчатки;
3) должна сохранять естественный диапазон (ретинальных клеток ганглия) особенностей запуска и
4) была бы свободна от токсических и иммуногенных побочных эффектов, - написали исследователи.
Всего этого можно достичь с минимальным вмешательством и безопасной клинической технологией. Opto-mGluR6, которая преодолела большинство недостатков уже существующих оптогенетических средств, соответствует большинству этих требований и предвещает клиническую выполнимость оптогенетического восстановления зрения», - добавляют они.

«Трудность заключается не в терапевтическом конструировании самой Opto-mGluR6, а скорее - в молекулярных и генно-терапевтических аспектах», - сказала доктор Клейнлогел. Промоутеры (клетко-специфичные ДНК последовательности, которые включают Opto-mGluR6 ген) и вирусы, используемые для транспортировки терапевтического гена к целевым клеткам, не могут быть переданы прямо от мышей к людям и на данный момент не обладают необходимой специфичностью и эффективностью в тканях человека.

«Оптогенетика, как и генная терапия, - это захватывающие и быстро развивающиеся области знаний, - резюмировала она, - и требуется сотрудничество между медиками, исследователями и промышленностью для оптимального переноса новых процедур от 'лабораторного стола к койке больного'».

Эксперт в области оптического контроля и восприятия нервной активности при Университете Калифорния, г. Беркли (США), доктор Ричард Х. Крамер (Richard H. Kramer) сообщил агентству Рейтер Хэлф: «Opto-mGluR6 предлагает несколько возможных преимуществ над 'оптогенетическими' средствами, о которых сообщалось ранее, но самым главным из них, продемонстрированным в этой статье, является повышенная чувствительность к свету».

«Ни одно из искусственных средств не может сравниться с остротой чувствительности и динамическим диапазоном палочек и колбочек, но Opto-mGluR6 - лучше оптогенетических средств, предложенных ранее, таких как канальный родопсин-2 и галородопсин. Это означает, что более тусклый, а значит - более безопасный, свет может использоваться для получения ответной реакции», - сказал он.

«Мы практически ничего не знаем о функциональных изменениях, которые происходят в зрительных областях мозга у пациентов, лишенных фоторецепторов в течение многих лет», - говорит доктор Крамер.

«Есть некоторые основания полагать, что потеря световой реакции приводит к тому, что зрительная кора становится в большей степени управляемой другими сенсорными модальностями. Возможно, зрительная кора уходит в некоторой степени в 'оффлайн' из-за отсутствия зрительной информации, - сказал он. - Если это так, то нужны какое-то время и тренировки для того, чтобы мозг ответил достаточным вниманием на заново восстановленный сигнал, позволив ему быть 'увиденным'».

«Генная терапия приведет к необратимым изменениям в генетической структуре пациента, - предупредил доктор Крамер. - Может оказаться, что уже не будет пути назад, если лечение привело к возникновению побочных эффектов. Это значит, что даже если оптогенетическая генная терапия пройдет через клинические испытания на людях, докторам придется очень тщательно рассматривать вопрос, каким пациентам подойдет этот вид терапии».